根据临床特点和实验室检测，结合阳性家族史，一般可诊断。有条件时、可作基因诊断。本病应与以下疾病进行鉴别。
1、缺铁性贫血
轻型地中海贫血的临床表现和红细胞的形态改变与缺铁性贫血有相似之处，故易被误诊。但缺铁性贫血常有缺铁诱因，血清铁蛋白含量减少，骨髓外铁粒幼红细胞减少，红细胞游离原叶琳升高，铁剂治疗有效等资金鉴别。
2、传染性肝炎或肝硬化
因HbH病较轻，还伴有肝脾肿大、黄疽，少数病例还可有肝功能损害，故易被误诊为黄疽型肝炎或肝硬化。但通过病史询问、家族调查以及红细胞形态观察、血红蛋白电泳检查即可鉴别。
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