慢性自发性荨麻疹（CSU）严重影响患者的生活质量，并导致工作和学习障碍。目前指南中作为一线治疗的第二代抗组胺药，许可剂量最多为4倍。然而尽管使用高剂量的抗组胺药，许多患者仍然没有反应或症状没有达到可接受的控制水平。生物疗法可直接影响CSU中某些关键致病机制，可作为CSU的治疗选择。
爱思唯尔全医学信息平台ClinicalKey中，Journal of Allergy and Clinical Immunology（《过敏与临床免疫学杂志》）发表了一篇综述文章，对针对CSU的生物制剂和其他新型疗法的治疗效果进行概述（图1）。
图1 CSU生物制剂及其作用位点
01 抗IgE单抗
奥马珠单抗
奥马珠单抗于2014年获美国FDA批准用于治疗12岁及以上CSU患者。临床指南推荐奥马珠单抗作为抗组胺药耐药患者的下一步治疗。
对CSU患者伴用抗组胺药的关键研究表明，24周时，超过50%的患者出现荨麻疹完全消退，生活质量评分改善。奥马珠单抗也被证明可以改善并存的血管水肿。
Ligelizumab
Ligelizumab是第二代抗IgE单抗，其对IgE的亲和力高约40倍，消除时间较长。
一项CSU II期临床试验表明，Ligelizumab的疗效优于安慰剂和奥马珠单抗。
最近完成的一项CSU III期临床试验表明，Ligelizumab优于安慰剂，但不优于奥马珠单抗。
UB-221
UB-221是靶向IgE的人源化IgG1单抗。它的结合亲和力比奥马珠单抗高8倍。除了降低IgE水平和FcεRI表达外，UB-221还通过稳定B淋巴细胞上的膜结合CD23来下调IgE合成。
02 抗IL-4a单抗
Dupilumab
Dupilumab阻断IL-4a受体，从而抑制IL-4和IL-13信号传导，为其治疗CSU提供了明确的理论依据。
一项III期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心、平行组研究（NCT04180488）已完成，将Dupilumab用于治疗使用抗组胺药后仍有症状的中重度CSU患者，这些患者对奥马珠单抗不敏感（CUPID研究A）或对奥马珠单抗不耐受或不完全应答（CUPDI研究B）。CUPID研究A的初步结果显示，与仅使用标准抗组胺药相比，在第24周时，Dupilumab显示出临床和统计上显著的疗效。关于CUPID研究B的结果，一份新闻稿表明中期分析的结果并未证明主要终点具有统计学意义。
03 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是一种细胞质酪氨酸激酶。BTK的抑制导致肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化/脱颗粒以及过敏原诱导的气道反应的抑制。因此，BTK抑制是肥大细胞依赖性疾病（包括CSU）的潜在治疗选择。
BTK抑制剂Remibrutinib，在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2b期剂量发现研究中进行了评估，研究对象为311名抗组胺药控制不足的CSU患者（NCT03926611）。该试验的初步结果表明，与安慰剂相比，Remibrutinib治疗在第4周和第12周的UAS7显著改善，并且在所有试验剂量中具有良好的安全性（NCT05048342、NCT05032157和NCT05030311）。
BTK抑制剂Rilzabrutinib的II期试验目前正在进行（NCT05107115）。
与安慰剂相比，BTK抑制剂Fenebrutinib在每日两次服用200mg与每天服用150mg时，于第8周时导致UAS7剂量依赖性改善，但每天服用50mg时不会有改善。然而，Fenebrutinib每日150 mg组和每日两次200 mg组出现无症状、可逆的2级或3级肝转氨酶升高。
04 c-KIT抑制剂
CDX-0159是一种人源化IgG1 kappa 单抗，其特异性结合c-KIT（CD117）的细胞外二聚结构域，并抑制其配体干细胞因子的激活。由于肥大细胞是荨麻疹中的关键效应细胞，需要激活KIT受体及其配体干细胞因子以分化、成熟和存活，因此用抗c-KIT抗体CDX-0159靶向肥大细胞可以为CSU患者提供一种新的治疗选择。
05 抗胰蛋白酶单抗
MTPS9579A是一种全长人源化IgG4抗体，其与类胰蛋白酶具有高亲和力，从而通过不可逆地将活性四聚体解离成非活性单体来抑制类胰蛋白酶活性。用MTPS9579A抑制类胰蛋白酶有望阻断肥大细胞脱颗粒引起的皮肤炎症和瘙痒。
06 抗肿瘤药物M Rβ单抗
Vixarelimab，KPL-716，同时抑制IL-31和肿瘤抑制素M。近期完成的一项研究（NCT03858634）将参与者分配到5个疾病特异性队列中的积极治疗组或安慰剂组，其中CSU组（n =4）。研究有改善的趋势，但CSU组数量太少，无法得出明确的结论。
07 抗唾液酸-结合免疫球蛋白样凝集素8（Siglec 8）单抗
Lirentelimab（AK002）是一种针对Siglec 8的人源化非岩藻糖基化IgG1单抗，可以同时抑制肥大细胞的活化并触发嗜酸性粒细胞的凋亡。
在II期试验中，Lirentelimab改善了未使用过奥马珠单抗的患者和奥马珠单抗耐药患者的反应。
08 目前正在开发的其他药物
CSU的其他单抗包括抗IL-5和抗IL-5R药物，如mepolizumab、benralizumab、canakinumab（抗IL-1b）和胸腺基质淋巴细胞生成素抑制剂tezepelumab。
结论
奥马珠单抗是FDA批准的治疗CSU的药物。
奥马珠单抗治疗失败的患者可能受益于不同作用机制的其他药物，这仍有待证明。
目前许多针对CSU的生物制剂正在开发中。仍需确定这些选择是否会证明比奥马珠单抗更有效和/或能够缓解奥马珠单抗治疗失败的症状，同时具有至少与奥马珠单抗一样好的安全性。
挑战将是用即时生物标志物定义特定表型和相应的内型，进行更具针对性的治疗。
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